食環境因子による血清リポタンパク質代謝の変動機構に関する研究


 血清コレステロール(chol)濃度は動脈硬化症との関連で近年注目されてきている。特に高密度リポタンパク質(HDL)は抗動脈硬化作用を持つことが最近証明され、その重要性はますます大きくなってきている。環境因子や食餌成分の多くは血清chol濃度を変動させる因子であることはよく知られている。本研究では、生体異物及び食餌タンパク質による血清リポタンパク質代謝変動の機構解明を目的とし、chol合成の律速酵素であるHMG-CoA還元酵素や血清リポタンパク質の構成タンパク質であるアポリポタンパク質の遺伝子発現の変動について検討した。

生体異物による高chol血症の発症機構


 化学構造の異なる生体異物の摂取は共通して動物に高chol血症を引き起こす。この高chol血症は高密度リポタンパク質が増加する高HDL血症であり、アポリポタンパク質A-I(apo A-I)の顕著な増加を伴うものであることを明らかにした。さらに超低密度リポタンパク質(VLDL)はcholに富んだ動脈硬化症を引き起こしやすいリポタンパク質に近いものになることを見出した。この内因性高chol血症は肝臓のHMG-CoA還元酵素の増加によるchol合成の増加が原因と考えられてきたが、その誘導機構は明らかにされてきていなかった。生体異物によるHMG-CoA還元酵素の誘導はそのmRNAの増加によるものであり、生体異物は肝臓に直接作用し、HMG-CoA還元酵素の誘導にはグルココルチコイドが必要であることを高度に分化機能を維持した初代培養肝細胞を用いて明らかにした。リポタンパク質の中で特にHDLが増加する原因はHDLの主要構成アポタンパク質であるapoA-Iの肝臓におけるmRNAの増加によるものであることを明らかにした。

食餌タンパク質量のchol代謝関連遺伝子の発現に与える影響


 食餌タンパク質量の増加に伴いアルブミン濃度は増加することが知られているが、血清chol濃度やapo A-I濃度も増加することを見出し、これらの変動は肝臓における食餌タンパク質量の増加に伴う血清アルブミン・apo A-I・HMG-CoA還元酵素のmRNA量の増加によるものであることを明らかにした。食餌タンパク質量による小腸apo A-I mRNAの変動はみられず、食餌タンパク質がHMG-CoA還元酵素・apo A-Iの遺伝子発現の組織特異的促進を通して、血清chol濃度を変動させていることを示唆するものである。肝臓でのアルブミン・apo A-I遺伝子の転写量は食餌タンパク質量の増加に伴い上昇し、その増加量はmRNAの増加量に相当するものであった。

食餌タンパク質の質的相違・アミノ酸添加のchol代謝関連遺伝子の発現に与える影響


 大豆タンパク質(SPI)などの植物性タンパク質はカゼイン(CAS)などの動物性タンパク質に比べ血清chol濃度を低下させることが知られている。血清chol濃度は、SPI摂取により有意に低下し、その低下はすべてのリポタンパク質画分で見られ、HDL画分で顕著であった。この低下は実験食摂取1日後に見られる非常に速いものであった。SPIによる apo A-I mRNA量の肝臓特異的減少が見られたことから、SPIが肝臓特異的にapo A-Iの遺伝子発現を減少させ、その結果としてapo A-Iを含んだHDLの放出が減少し、血清HDL濃度が減少したことを示唆している。SPIはCASに比べMet含量が少ないことが特徴であるので、SPIにCASと同量になるようにMetを添加しその影響をみたところ、血清chol濃度・apo A-I濃度・アルブミン濃度・肝臓apo A-I mRNA量はCASと同程度にまで増加し、肝臓でのapo A-I遺伝子の転写はMet添加により有意に促進された。この結果は、Metが肝臓apo A-I遺伝子の転写の促進を介して血清HDL濃度を増加させていることを示している。さらに、この効果は栄養価の改善によるものではなく、含硫アミノ酸に特異的なものであることも明らかにした。
 以上の結果より、これまで動脈硬化の予防や治療は血清低密度リポタンパク質(LDL)を低下させることに重点が置かれてきたが、本研究でapo A-Iの遺伝子発現を調節し、人為的にHDL濃度を増加させることにより動脈硬化症を予防しようとする新しい考えの可能性を示した。食環境因子(生体異物や食事因子)によるapo A-I遺伝子発現調節の機構解明はHDL増加剤といった新薬の開発に役立つ基礎的研究として期待される。

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15785 Updated 5/10/97